近日，理學院陸濤團隊、基礎醫學與臨床藥學學院吳照球團隊在Science Advances上發表題為“A potent CBP/p300-Snail interaction inhibitor suppresses tumor growth and metastasis in wild-type p53-expressing cancer”的合作研究論文（全文鏈接https://advances.sciencemag.org/content/6/17/eaaw8500）。李紅玫（2017年進站博士后）、畢嫣然（2019屆碩士）、李陽（2018級碩士）為共同第一作者，陸濤教授、吳照球教授為共同通訊作者。基臨院院長郭青龍教授、理學院陳亞東教授、江蘇省婦幼保健院院長王水教授、乳腺腫瘤科主任醫師謝暉教授對該工作亦有重要貢獻。

團隊前期研究表明，上皮-間質轉化（EMT）相關轉錄因子Snail在多種惡性腫瘤組織中異常高表達，其表達水平與攜帶野生型p53病人的腫瘤進程和不良預后正相關；敲除Snail基因通過上調野生型p53信號通路抑制腫瘤發生、發展及轉移。傳統上，Snail被認為是“不可藥性”靶點，而直接靶向Snail蛋白小分子抑制劑迄今未見任何報道。基于此，團隊開展了基于Snail 晶體結構的化合物設計、合成和篩選工作，并最終獲得候選化合物CYD19。研究發現，CYD19與Snail 蛋白進化上保守的174 位精氨酸高效結合，在幾十納摩水平即可顯著抑制多個腫瘤細胞系Snail 蛋白表達，其機制是化合物與Snail 蛋白結合后干擾乙酰轉移酶CBP/p300與Snail 結合，導致后者失去乙酰化保護而被泛素化降解。進一步的研究發現，CYD19通過抑制Snail┨p53信號軸而遏制腫瘤細胞體內外生長、通過抑制Snail介導的EMT 進程而遏制細胞侵襲及遠處轉移（見下圖）。CYD19作為全新結構CBP/p300-Snail 蛋白互作抑制劑，是首個報道的直接靶向Snail 蛋白小分子候選化合物。該首創（first-in-class）化合物的發現更正了傳統上認為Snail 是“不可成藥”的靶點的認識，將為轉移性腫瘤（特別是表達野生型p53 腫瘤）治療提供新選擇，具有重要的基礎和社會意義。

該項工作受到了國家自然科學基金面上項目、江蘇省自然科學基金“杰出青年”項目、江蘇省“雙創”計劃創新團隊與創新個人項目、學校“雙一流”創新高峰團隊項目、國重實驗室自主創新項目等的資助。

（供稿單位：基礎醫學與臨床藥學院，撰寫人：何聿嫻，審稿人：吳旻玥）