近日，權威期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.6）在線發表了我校藥學院丁婭團隊題為“Core-Shell Reactor Partitioning Enzyme and Prodrug by ZIF-8 for NADPH-Sensitive In Situ Prodrug Activation”最新科研成果。我校藥學院2020級博士研究生王博、2020級碩士研究生張圣為本論文的共同第一作者，丁婭教授為本文的通訊作者，中國藥科大學為本文的唯一通訊單位。
酶-前藥療法在體內前藥激活過程中表現出獨特的效率、選擇性和特異性方面的優勢。然而，如何在體內對酶和底物進行精準的時空調控、保持酶的活性，以及克服由于藥物遞送效率低而導致的原位前藥耗竭，仍然存在巨大挑戰。細胞色素P450是肝微粒體系統的主要組成部分，也是大多數前藥的特異性生物代謝酶。由于CYP450在肝臟中高表達，所以前藥物轉化通常發生在肝臟，形成的活性藥物需經體循環到達癥狀部位，導致嚴重的肝毒性和潛在的全身毒性。此外，CYP450易受環境因素影響，表現出個體差異，即便對于相同劑量的前藥，其催化效果也存在差異。因此，實現酶和前藥的時空調控，并維持酶在靶點的生物活性具有重要意義。
本文提出利用沸石咪唑骨架-8（ZIF-8）構建具有核—殼結構的酶反應器。CYP450固定在ZIF-8內核中；抗腫瘤藥物達卡巴嗪（DTIC）作為有機配體，通過配位作用沉積在外殼層。這種特殊的核—殼結構，將酶和其底物整合在同一體系中，確保其體內分布的一致性。一方面對CYP450結構起到保護作用，另一方面將DTIC的載藥量提升至約43.6%。實驗結果顯示，該反應器僅在腫瘤細胞內高濃度煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）條件下發生前藥激活反應，顯著提高了酶催化反應的細胞選擇性。酶催化反應將DTIC轉化為甲基陽離子，誘導DNA甲基化和腫瘤細胞凋亡。借助透明質酸的腫瘤靶向能力，該核—殼酶反應器顯示出96.6%的腫瘤抑制率，未觀察到明顯毒副作用。該工作為體內生物催化的有效性、選擇性和安全性提供了一種簡單而通用的策略。
以上工作獲得國家自然科學基金面上項目（NSFC31870946和NSFC32271453）和雙一流高校前瞻項目（CPU2022QZ12）的資助。
原文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202314025
核殼結構酶-前藥反應器的設計、構建和作用機理示意圖
（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：黃欣）
