新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）為何具有高傳染性？疫苗和藥物設計如何尋找關鍵靶點？日前，中國藥科大學生命科學與技術學院李菁副教授和來茂德教授合作在預印本bioRxiv發表了SARS-CoV-2最新研究工作——Infection Groups Differential (IGD) Score Reveals Infection Ability Difference between SARS-CoV-2 and Other Coronaviruses（該工作的第一作者是宋紫薇、周星辰和蔡元源，通訊作者是李菁和來茂德）。研究表明，某些位點的氨基酸變化能夠顯著影響SARS-CoV-2的S蛋白與ACE2受體的結合能力，而這些位點對防治SARS-CoV-2的藥物開發和疫苗設計具有非常重要的意義。
S 蛋白全稱為刺突蛋白（spike protein），是冠狀病毒的一種表面蛋白。ACE2全稱為血管緊張素轉化酶2（angiotensin-converting enzyme2），是體細胞與冠狀病毒結合的關鍵部分。S蛋白與ACE2的結合程度直接關乎病毒的感染力和致病性。如果把S蛋白與ACE2比作戀愛初期的情侶，S蛋白與ACE2一旦“牽手成功”，“戀愛”進展順利，病毒便會成功“入侵”。而兩者關系越密切，病毒的感染能力就越高。該研究首先針對91株代表性冠狀病毒，分析了高致病性的冠狀病毒（SARS-CoV-2、SARS病毒和中東呼吸綜合征MERS病毒）和低致病性(HCoV-OC43，HCoV-HKU1，HCoV-229E，HCoV-NL63)人類冠狀病毒（僅引發普通感冒），以及具有代表性的83株對人沒有感染能力的冠狀病毒之間S蛋白的序列差異以及進化關系。通過定義感染性組間差異性得分（IGD），來評價S蛋白序列上每個氨基酸殘基差異對冠狀病毒感染能力的影響。即IGD分值越大，則該位點成為冠狀病毒感染人類的高危突變位點的可能性就越大。和SARS等其他類型的冠狀病毒相比，為何新冠病毒有更高的感染性？研究結果表明，SARS-CoV-2的S蛋白上共有40個高IGD分值的位點，其中有9個極高IGD分值位點分布在S蛋白與人的ACE2受體結合的受體結合區（RBD）。這意味著某些關鍵位點直接關系著病毒的感染活力，也與藥物的研發和疫苗研制直接相關。因此，只要控制其中幾個關鍵位點，就能有效抑制病毒與體細胞ACE2的結合。
如果新冠病毒發生變異，疫苗研制出來是否依然具有針對性？研究團隊根據公共數據庫（截止2020年3月25日）收載1,058個患者SARS-CoV-2病毒株的高質量測序數據，發現40個高IGD分值位點在已經測序的SARS-CoV-2序列中相當保守，僅有4個病毒株在其中2個位點發生了變化，從概率上為罕見突變，這意味著針對S蛋白設計的疫苗對現有新冠病毒的免疫保護應該有效。據李菁副教授介紹，目前團隊的工作主要是基于冠狀病毒序列的生物信息學分析得出的結論。即基于現代基因測序技術及大數據分享平臺對冠狀病毒病毒進行分門別類的比較，從而了解SARS-CoV-2病毒高傳染力來源的“前世今生”，此外，依靠強大的生物信息學及分子模擬技術，可一定程度預測病毒的高危突變方向并進行風險評估，為相關藥物疫苗研發提供初步理論依據。李菁副教授表示，“目前，我們正在通過構建假病毒突變體的方法進行感染力的生物學驗證，希望能夠得到更加堅實結論。”
不同感染能力冠狀病毒S1亞基的IGD打分曲線
原文地址：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.12.090324v1
（供稿單位：宣傳部，撰寫人：吳旻玥）
