近日，國際著名期刊Journal of the American Chemical Society（IF: 16.383）發(fā)表了我校藥學院尤啟冬/姜正羽團隊題為“Ligation to Scavenging Strategy Enables On-Demand Termination of Targeted Protein Degradation”的最新研究成果。我校藥學院博士后金雨輝為本文的第一作者，藥學院尤啟冬教授、姜正羽特聘研究員，福建醫(yī)科大學李寧教授為本論文的通訊作者，中國藥科大學為本論文的第一通訊單位。
近年來，蛋白降解靶向嵌合體技術(shù)（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTACs）蓬勃發(fā)展。PROTACs技術(shù)的特點是利用雙功能分子調(diào)控體內(nèi)泛素化降解系統(tǒng)，催化性地誘導相關(guān)靶蛋白的降解，從而直接下調(diào)細胞內(nèi)靶蛋白的含量，成為創(chuàng)新藥物研究熱點領域。然而，作為事件驅(qū)動型分子，PROTAC在蛋白降解過程中并未被消耗，而是催化性地持續(xù)誘導靶蛋白降解。隨著PROTACs技術(shù)應用于大量功能性靶標的調(diào)控，如何干預和調(diào)節(jié)這類催化性降解過程變得日益重要。實現(xiàn)靶蛋白的可控降解和按需終止是PROTACs技術(shù)中亟待解決的關(guān)鍵性問題。
針對PROTAC誘導的事件驅(qū)動性（event-driven）降解過程，團隊原創(chuàng)性提出了能夠即時終止蛋白降解過程的連接-清除（Ligation to Scavenging）策略。該策略由四嗪標記的PROTAC分子（Tz-PROTACs）和反式環(huán)辛烯（TCO）修飾的樹枝狀大分子PAMAM-G5-TCO組成。基于樹枝狀分子的巨大表面和四嗪-TCO的逆電子需求的狄爾斯-阿爾德反應（IEDDA）的高反應性，PAMAM-G5-TCO可通過IEDDA反應快速清除游離的Tz-PROTACs，從而實現(xiàn)靶向蛋白降解的終止調(diào)控，使已下調(diào)的靶蛋白逐步恢復到正常水平。研究通過對BET蛋白、PARP蛋白等多個底物蛋白的降解終止論證了該策略的可靠和適用性，為PROTAC降解技術(shù)裝上了可靠的“剎車”。
本研究通過多學科交叉，整合藥物分子設計、生物正交化學和材料科學技術(shù)，實現(xiàn)對細胞內(nèi)PROTACs分子的高效清除和對事件驅(qū)動性降解過程的快速終止，綜合性地解決了可控蛋白降解領域中的瓶頸問題。同時，連接-清除（Ligation to Scavenging）系統(tǒng)操作簡單，只需加入Tz-PROTACs或PAMAM-G5-TCO即可啟動/關(guān)閉靶蛋白的降解過程，無需任何附加操作，使得精準和按需調(diào)節(jié)細胞中的靶蛋白水平成為可能，為蛋白降解技術(shù)的應用開拓了新模式。
該工作獲得了國家自然科學基金重點項目和面上項目、江蘇省杰出青年基金項目和中國藥科大學興藥學者計劃的資助，以及江蘇省藥物分子設計與成藥性優(yōu)化重點實驗室和多靶標天然藥物全國重點實驗室的支持。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c12809
連接-清除（Ligation to Scavenging）策略基本原理示意圖
（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：黃欣、鄭詩翌）
