近日，國(guó)際著名化學(xué)類期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.823）以HotPaper的形式在線發(fā)表了我校藥學(xué)院徐進(jìn)宜/徐盛濤團(tuán)隊(duì)題為“Discovery of Norbornene as a Novel Hydrophobic Tag Applied inProtein Degradation”的最新科研成果。藥學(xué)院藥物化學(xué)系徐盛濤副教授、徐進(jìn)宜教授、姚鴻副教授為本文共同通訊作者，2020級(jí)博士研究生謝紹文為該論文第一作者，中國(guó)藥科大學(xué)為該論文唯一通訊單位。
自2001年首次報(bào)道蛋白水解-靶向嵌合體（PROTACs）分子以來，靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)已成為一種針對(duì)難治性致病蛋白的有效策略。隨著PROTACs代表分子ARV-110和ARV-471臨床數(shù)據(jù)的披露，更激發(fā)了學(xué)術(shù)界及產(chǎn)業(yè)界對(duì)TPD技術(shù)的興趣和熱度。與PROTACs技術(shù)相比，目前人們對(duì)疏水標(biāo)簽（Hydrophobic Tag, HyT）技術(shù)的機(jī)理研究以及臨床應(yīng)用相對(duì)較少。雖然已有一些不同結(jié)構(gòu)類型的疏水標(biāo)簽被報(bào)道，但大多數(shù)疏水標(biāo)簽的理化性質(zhì)或藥代性質(zhì)不佳。此外，低生物利用度導(dǎo)致目標(biāo)蛋白降解不完全，這些都成為疏水標(biāo)簽分子開發(fā)和臨床應(yīng)用面臨的主要挑戰(zhàn)。
課題組在前期研究的基礎(chǔ)上（J. Med. Chem. 2021, 64, 13, 9120–9140），為克服靶向間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）的PROTAC降解劑Q2因分子量較大導(dǎo)致生物利用度過低等成藥性問題，以ALK抑制劑Alectinib的母核苯并咔唑?yàn)楣羌埽ㄟ^與各類結(jié)構(gòu)新穎的疏水標(biāo)簽相連接，設(shè)計(jì)并合成了一系列新型的疏水標(biāo)簽降解劑。并進(jìn)一步通過對(duì)ALK親和性、抗細(xì)胞增殖活性以及降解能力的實(shí)驗(yàn)考察，篩選發(fā)現(xiàn)了降冰片烯是一種優(yōu)良的疏水標(biāo)簽片段，可用于蛋白降解分子的研究。通過繼續(xù)對(duì)連接鏈長(zhǎng)以及結(jié)構(gòu)中雙鍵等進(jìn)行系統(tǒng)構(gòu)效關(guān)系探索研究，最終確定疏水標(biāo)簽Hyt-9為優(yōu)選分子，從而開展了進(jìn)一步的降解實(shí)驗(yàn)考察和作用機(jī)制研究。最后，課題組繼續(xù)將降冰片烯應(yīng)用于ALK靶點(diǎn)的另外兩種抑制劑Ceritinib和Brigatinib的研究，同樣發(fā)現(xiàn)蛋白降解劑Hyt-11 和Hyt-12可以靶向降解ALK蛋白。此外，研究還發(fā)現(xiàn)該疏水標(biāo)簽還可應(yīng)用于難治性靶標(biāo)EZH2，論文中基于EZH2抑制劑Tazemetostat設(shè)計(jì)的疏水標(biāo)簽分子Hyt-13在降解EZH2靶蛋白的同時(shí)，也顯著提升了抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。以上研究結(jié)果提供了一種新型的成藥性優(yōu)良的疏水標(biāo)簽，進(jìn)一步拓寬了蛋白降解技術(shù)的應(yīng)用范疇。
上述工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（No. 82173672）、江蘇省研究生科研與實(shí)踐創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（KYCX22_0814）和中國(guó)藥科大學(xué)雙一流建設(shè)項(xiàng)目（CPUQNJC22）等經(jīng)費(fèi)的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202217246
新型疏水標(biāo)簽的作用原理及其應(yīng)用示意圖
（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫人：劉華，審稿人：黃欣）
