近日，國際權威期刊Hepatology（IF：17.425）在線發表了中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院楊勇教授團隊的最新研究成果“Therapeutic Targeting of Hepatic ACSL4 Ameliorates Non-alcoholic Steatohepatitis in Mice”。段靜靜、王卓和博士研究生段然為本文的共同第一作者，楊勇教授和陳真教授為本文通訊作者，中國藥科大學為本文唯一通訊單位。
目前非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）已成為全球公認的第一大慢性肝病，是日益增長的肝硬化和肝癌的重要原因。由于生活方式調整和減肥手術在NAFLD治療領域的局限性，NAFLD領域藥物開發仍然被寄予厚望。雖然NASH藥物可供選擇的靶點很多，眾多研發企業也一直在努力，但目前仍沒有任何一個靶點在臨床試驗中取得令人振奮的結果。2020年3月Saroglitazar獲得印度藥品管理總局批準用于治療非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎患者。作為全球首款也是唯一一款被批準用于NASH治療的藥物，Saroglitazar的上市打破了NASH無藥可用的局面，但其療效還有待市場的進一步驗證。楊勇教授課題組一直以來致力于肝臟病領域的基礎研究和臨床轉化工作，近期數據庫分析發現一個新靶點并借助大數據和人工智能技術，從目前已上市藥物中篩選得到了一個小分子抑制劑，該發現有望加速NAFLD藥物研發。
該研究發現與健康對照相比，NAFLD 患者的肝臟 ACSL4 水平升高，并在多種飲食誘導的NAFLD小鼠模型中證明了肝臟特異性敲除ACSL4可以明顯改善NAFLD主要病理特征。在此基礎上，研究人員借助大數據和人工智能超算技術從目前已上市藥物中篩選得到了一個小分子抑制劑抑制abemaciclib。Abemaciclib于 2017 年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療激素受體陽性和 HER2 陰性轉移性乳腺癌，在NAFLD中的作用尚不清楚。實驗結果顯示，abemaciclib與ACSL4的分子對接分數及親和力均優于已知的ACSL4抑制劑troglitazone、pioglitazone以及rosiglitazone。在多個飲食誘導的NAFLD模型中低劑量的abemaciclib可明顯改善NAFLD主要病理特征。進一步研究發現，ACSL4可通過TGF-β1/Smad3/PGC1α軸調控脂肪酸代謝。抑制ACSL4 表達促進了線粒體呼吸，從而增強了肝細胞介導脂肪酸 β-氧化的能力，并通過上調 PGC1α來減少脂質積累。該研究提示ACSL4可能是NAFLD潛在治療靶點，并闡明abemaciclib作為ACSL4抑制劑在NAFLD中的潛在應用價值，同時也拓展了以促進脂肪酸氧化為手段的非酒精性脂肪性肝病藥物研發思路，為abemaciclib在NAFLD中的應用及適應癥拓展提供了理論和實驗依據。
該研究工作得到了國家自然科學基金、國家科技重大專項新藥創制、重大研究計劃和 “雙一流”建設項目等資助。
文章鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32148
（供稿單位：基礎醫學與臨床藥學學院，科學技術處，撰寫人：何聿嫻，王浩）
