近日，我校多靶標(biāo)天然藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室馬廣勇課題組聯(lián)合日本熊本大學(xué)Masao Matsuoka教授在PNAS雜志上發(fā)表了題為“Identification of AK4 and RHOC as potential oncogenes addicted by adult T cell leukemia”的研究論文。我校2020級博士研究生劉本全為該論文的第一作者，中國藥科大學(xué)為第一通訊單位。
人類T細(xì)胞白血病病毒1型（HTLV-1）作為全球首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類致癌逆轉(zhuǎn)錄病毒，其感染可引發(fā)成人T細(xì)胞白血病（ATL）。該疾病以T細(xì)胞惡性增殖、免疫系統(tǒng)崩潰和高致死率為特征。HTLV-1通過整合病毒基因組至宿主CD4+ T細(xì)胞DNA中實(shí)現(xiàn)長期潛伏，其反義鏈編碼的HBZ蛋白被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的核心因子。HBZ通過影響宿主轉(zhuǎn)錄因子功能、干擾細(xì)胞周期調(diào)控以及促進(jìn)病毒潛伏，成為近年研究焦點(diǎn)。在基因調(diào)控領(lǐng)域，microRNA（miRNA）作為一類長度約22個(gè)核苷酸的非編碼RNA，通過靶向結(jié)合mRNA調(diào)控基因表達(dá)，在癌癥代謝重編程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在HBZ穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞中HBZ能夠顯著抑制宿主miR-455的表達(dá)，這一現(xiàn)象在ATL患者中呈現(xiàn)高度保守性。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步結(jié)合RNA-seq與miRNA靶點(diǎn)預(yù)測技術(shù)，鎖定腺苷酸激酶4（AK4）和RhoC GTP酶（RHOC）為miR-455的直接靶基因，揭示HBZ通過miRNA重塑宿主基因網(wǎng)絡(luò)的分子路徑。基于多組學(xué)聯(lián)合分析，AK4和RHOC的異常表達(dá)被發(fā)現(xiàn)可影響MYC、氧化磷酸化、mTORC1脂肪酸代謝等多個(gè)通路，這可能是導(dǎo)致ATL細(xì)胞惡性表型的原因之一。
值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)在ATL細(xì)胞檢測到鞘磷脂含量異常升高，而鞘磷脂合成抑制劑可顯著抑制癌細(xì)胞增殖，這一發(fā)現(xiàn)為ATL治療提供了全新視角。該成果不僅闡明了HBZ通過miR-455-AK4/RHOC軸調(diào)控代謝與信號通路的分子機(jī)制，更首次將鞘磷脂代謝與ATL進(jìn)展直接關(guān)聯(lián)，提示靶向鞘磷脂合成通路或可成為突破現(xiàn)有治療困境的關(guān)鍵策略，為開發(fā)精準(zhǔn)療法奠定了理論基礎(chǔ)。
該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的資助和中國藥科大學(xué)高層次引進(jìn)人才科研項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2416412122.
示意圖
（供稿單位：多靶標(biāo)天然藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，撰寫人：單思明，審稿人：劉帆）
