近日，我?；R院于燁/理學(xué)院汪津團(tuán)隊(duì)在Nature Communications在線發(fā)表了題為“Finely ordered intracellular domain harbors an allosteric site to modulate physiopathological function of P2X3 receptors”的最新研究成果。我校研究生林義雨、魯燕和李春云為本文共同第一作者，我?；R院于燁教授、理學(xué)院汪津副研究員、廣西師范大學(xué)王恒山教授為本文共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為第一通訊單位。
P2X受體是由細(xì)胞外ATP激活的配體門(mén)控離子通道，與多種生理病理過(guò)程有關(guān)，包括炎癥、疼痛感知以及免疫和呼吸調(diào)節(jié)等。利用X-ray衍射和冷凍電鏡進(jìn)行的結(jié)構(gòu)測(cè)定表明，不同種屬不同P2X亞型的胞外三維結(jié)構(gòu)非常相似，這極大地促進(jìn)了我們對(duì)P2X激活機(jī)制的理解。然而，結(jié)構(gòu)研究表明不同亞型（例如P2X3和P2X7）在靜息狀態(tài)下的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ICD）的結(jié)構(gòu)不同，并且ICD如何在通道門(mén)控中發(fā)揮作用以及是否參與調(diào)節(jié)生理病理功能仍不清楚。
本研究提出P2X3受體的ICD具有與開(kāi)放狀態(tài)類(lèi)似的靜息狀態(tài)構(gòu)象，并且包含一個(gè)影響P2X3生理和病理作用的變構(gòu)位點(diǎn)。首先，利用共價(jià)占位、工程二硫鍵和熒光非天然氨基酸（flUAA）發(fā)射光譜變化提出ICD可以與P2X3的跨膜結(jié)構(gòu)域進(jìn)行協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，從而促進(jìn)通道激活。此外，該研究發(fā)現(xiàn)了一種新型P2X3增強(qiáng)劑PSFL77，它作用于ICD的1α3β區(qū)域中的變構(gòu)位點(diǎn)。同時(shí)，以該分子為工具化合物，結(jié)合工程二硫鍵及flUAA發(fā)射光譜的變化，表明當(dāng)P2X3處于靜息狀態(tài)時(shí)，其ICD結(jié)構(gòu)相當(dāng)有序，而不是無(wú)結(jié)構(gòu)的向外折疊。此外，PSFL77調(diào)節(jié)野生型（WT）小鼠的疼痛感知，但不影響P2rx3-/-小鼠的疼痛感知，這表明1α3β是一個(gè)與P2X3功能調(diào)節(jié)有關(guān)的“可調(diào)”區(qū)域。該研究提出P2X3受體的ICD組裝模型，該模型闡明了P2X3受體的靜息態(tài)構(gòu)象并揭示了它在P2X3門(mén)控機(jī)制中的作用，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞內(nèi)變構(gòu)位點(diǎn)在調(diào)節(jié)P2X受體的生理和病理功能中的作用。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-51815-7
P2X3受體在不同狀態(tài)下的胞內(nèi)構(gòu)象示意圖
（供稿單位：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院、理學(xué)院，撰寫(xiě)人：林義雨，審稿人：劉帆）
