近日，共識一流期刊Cell Host & Microbe在線發表了我校藥學院郝海平/鄭嘯團隊在“腦腸軸”代謝調控與抑郁癥干預方面的最新研究成果：A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior。藥學院碩士生成泠莎、吳浩千，博士生蔡曉瑩、張尤穎為本文的共同第一作者；我校藥學院郝海平教授、鄭嘯教授與東南大學袁勇貴教授、張學麗副主任藥師為共同通訊作者，中國藥科大學為論文第一通訊單位。
抑郁癥發病機制復雜，涉及心理、遺傳、和環境因素的復雜相互作用。該研究工作聚焦于抑郁癥的遺傳-環境互作機制，從腸-腦代謝信號調控與傳遞角度揭示抑郁癥的系統病機與潛在干預策略。G蛋白偶聯受體35（Gpr35）是一種主要表達于腸道上皮細胞的孤兒受體，流行病學研究表明其基因突變與炎癥性腸病風險密切相關，但鮮有報道關注其在腸腦對話中的作用。與早期自閉癥和智力障礙患者中Gpr35發生遺傳變異的報道一致，郝海平/鄭嘯研究團隊發現抑郁小鼠模型中一致出現腸道Gpr35表達的選擇性下調，進一步通過全身性以及腸上皮細胞、迷走神經特異性Gpr35敲除小鼠行為學評價確證腸上皮細胞Gpr35缺失可誘導抑郁樣行為。腦部生化指標分析提示腸上皮細胞Gpr35缺陷明顯降低伏隔閡等腦區的神經可塑性，表現為樹突棘密度下降和突觸傳遞相關基因的表達異常。
為了探索腸道Gpr35突變誘導腦與行為異常的遠程調節機制，該團隊通過代謝組學分析發現伏隔閡等關鍵腦區中微生物來源的色氨酸代謝物發生重構，尤其是吲哚甲醛（IAld）的減少和吲哚-3-乳酸（ILA）的增多；基于前期建立的代謝組-微生物組時空關聯策略及單菌定植篩選，團隊進一步發現Parabacteroides distasonis可誘導抑郁樣行為并誘導IAld與ILA比例的失衡。研究團隊進一步發現灌胃補充ILA可誘導抑郁樣行為，而補充IAld則明顯改善慢性應激小鼠及腸上皮Gpr35缺陷小鼠的抑郁樣行為；比較轉錄組學分析表明其差異作用機制富集于突觸傳遞與神經可塑性相關因子，且與敲除小鼠腦區變化一致。最后，團隊通過臨床合作研究證實在抑郁癥患者中血清IAld水平顯著降低，糞便中Parabacteroides distasonis豐度升高，且二者均與抑郁量表評分密切相關，為拓展抑郁癥的外周生物標志物及潛在藥物干預途徑提供了科學依據。該研究首次報道腸上皮細胞Gpr35調控菌群色氨酸代謝平衡進而參與抑郁行為發生的作用與機制，并發現補充活性代謝產物吲哚-3-甲醛可有效改善精神應激或基因突變小鼠的抑郁樣行為。
該研究工作受到國家重點研發計劃、國家自然科學基金創新研究群體項目、國家高層次青年人才計劃、中國藥科大學興藥學者計劃等資助，得到多靶標天然藥物全國重點實驗室及江蘇省藥物代謝動力學重點實驗室等平臺的大力支持。
原文鏈接: https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00504-8
示意圖
（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：黃欣、鄭詩翌）
