近日，國際著名期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.823）在線發表了我校理學院張曉進教授課題組題為“A Carbon-Carbon Bond Cleavage–Based Prodrug Activation Strategy Applied to β-Lapachone for Cancer-Specific Targeting”的最新研究成果。博士研究生龔琪杰為本論文的第一作者，張曉進教授為本文的獨立通訊作者，中國藥科大學為本文的唯一作者及通訊單位。

前藥是藥物分子設計的重要策略。現有前藥策略往往是通過“碳-雜鍵”（如C-O、C-N鍵）化學修飾來屏蔽原藥結構中的羥基、羧基、氨基等活性基團，所形成的前藥分子可在體內經“碳-雜鍵”斷裂釋放原藥而發揮藥效。鄰醌類抗腫瘤藥物的“鄰醌”結構既是藥效基團，又是介導副作用的毒性基團。由于“鄰醌”結構中缺乏上述可修飾基團，難以通過常規手段設計化學穩定的前藥分子。

本研究發展了一種基于“C-C鍵”斷裂的前藥設計策略：通過“C-C鍵”化學修飾來穩定屏蔽“鄰醌”活性基團，設計合成獲得α-羥基酮結構的前藥分子；該前藥分子還含有苯硼酸結構的ROS響應基團，可在腫瘤組織高水平ROS觸發下，通過基于1,6-消除的“C-C鍵”斷裂及快速氧化級聯過程，選擇性在腫瘤組織中釋放鄰醌類抗腫瘤藥物。密度泛函理論(DFT)計算表明，關鍵的C-C鍵斷裂釋藥步驟的活化能僅為8.3 kcal/mol，可在生理條件下快速釋藥，其驅動力可能源自產物的芳構化效應。作者將該前藥策略應用于多個鄰醌類抗腫瘤天然產物，代表性的β-lap前藥分子具有良好體內抗胰腺癌藥效，且在810 mg/kg劑量下對正常組織無明顯毒副作用，安全性顯著優于原藥（LD50 = 115.8 mg/kg）。該研究發展的基于C-C鍵斷裂的前藥策略，為鄰醌類藥物的前藥設計、改善安全性等提供了新方法與新思路。

圖1 基于“C-C鍵”斷裂的鄰醌前藥設計策略

該研究工作得到江蘇省杰出青年基金、國家自然科學基金面上項目、中國藥科大學興藥學者計劃等資助以及江蘇省藥物分子設計與成藥性優化重點實驗室的支持。

文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202210001

（供稿單位：理學院，撰寫人：王亞茹，審稿人：黃欣、鄭詩翌）