3月20日，我校多靶標天然藥物全國重點實驗室王宗強教授團隊聯合山東大學藥學院尚卓教授，在國際頂尖學術期刊Nature以全文Article形式在線發表了題為A Polyene Macrolide Targeting Phospholipids in the Fungal Cell Membrane的研究論文，并在Nature官網專題報道。該研究針對全球耐藥真菌感染的嚴峻挑戰，從微生物基因組中挖掘并生物合成了具有全新作用靶點的多烯大環內酯類抗真菌候選藥物Mandimycin，顛覆了近幾十年來對多烯大環內酯類抗生素單一機制的認知，為臨床治療提供了創新性解決方案。中國藥科大學多靶標天然藥物全國重點實驗室博士研究生鄧啟森、李銀川為該論文共同第一作者，王宗強教授和尚卓教授為共同通訊作者，王宗強教授為最后通訊作者，中國藥科大學為論文第一完成單位。
近年來，隨著抗真菌藥物的廣泛使用和免疫受損患者數量的增加，真菌感染尤其是耐藥真菌感染，已成為全球公共健康的重大威脅。全球每年約170萬人死于侵襲性真菌感染，其中耐藥真菌感染的致死率高達30%-80%。傳統抗真菌藥物（如兩性霉素B、唑類、棘白菌素類等）因其毒副作用強、靶點單一且易誘導耐藥性，療效和使用范圍有限。2022年，世界衛生組織（WHO）發布了全球優先真菌病原體清單，呼吁加快新型抗真菌藥物的研發，以應對這一日益嚴峻的公共健康挑戰。
王宗強教授團隊提出“細菌逆向進化理論”，即抗生素耐藥菌株在自然界中已長期存在，而抗生素產生菌為在自然環境中保持競爭優勢，已進化出一套通過分子修飾不斷優化抗生素結構的策略，以對抗耐藥菌。因此，從微生物基因組中挖掘具有進化優勢的抗生素生物合成基因簇，有望突破基于活性篩選的傳統抗生素研發瓶頸，從而發現具有全新機制和化學結構的抗耐藥菌抗生素。
基于這一理論，研究人員構建了微生物生物合成基因簇數據庫，并開發了優勢基因簇挖掘模型。以多烯大環內酯抗生素結構中催化海藻糖胺基團連接至多烯大環骨架的保守糖基轉移酶為探針，利用抗生素基因進化分析以及基因組定向挖掘技術，從178萬條微生物次級代謝產物生物合成基因簇中篩選出特異性生物合成基因簇mand。通過生物合成技術，鑒定出首個含有雙糖基配基與5+1多烯骨架的大環內酯類抗生素Mandimycin。
體外活性測試表明，Mandimycin 對WHO公布的幾乎所有優先病原真菌表現出強效殺菌作用，尤其對被列為重點威脅的多重耐藥耳念珠菌（Candida auris）顯示出顯著的抑制活性（最小抑菌濃度 1-2 μg/mL）。此外，在誘導耐藥實驗中，病原菌經多代處理后未出現對 Mandimycin 的耐藥性，顯示出其耐藥風險極低。
作用機制研究表明，Mandimycin 不同于傳統多烯大環內酯類抗生素靶向麥角甾醇和膽固醇的作用機制，它通過靶向細胞膜中的多種磷脂分子（如磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂甘油等）破壞真菌細胞膜，最終導致細胞死亡。此外，基因敲除實驗進一步證實，Mandimycin 骨架上連接的雙糖基團 atratcynose A 在其靶向磷脂的過程中起到了關鍵作用；去除該雙糖基團后， Mandimycin 的作用機制由靶向磷脂逆轉為靶向麥角甾醇和膽固醇，表明糖基修飾對其作用機制具有決定性影響。
研究團隊通過多種小鼠感染模型以及代謝動力學模型驗證了 Mandimycin 在體內的高效抗真菌活性。與臨床抗生素兩性霉素B相比，Mandimycin 經皮下注射給藥不僅展現出相近的抗真菌效果，同時其腎毒性、溶血性顯著降低，為抗真菌治療提供了更為安全的選擇。尤其在兩性霉素 B 耐藥的耳念珠菌小鼠軟組織感染模型中，Mandimycin 皮下注射給藥能夠有效清除感染，進一步凸顯其臨床應用潛力。
綜上所述，Mandimycin 的發現不僅為基于“細菌逆向進化理論”挖掘具有全新作用機制的抗生素提供了有力支持，同時突破了傳統多烯類天然產物單一作用機制的固有認知，為耐藥真菌感染的治療提供了新的候選藥物分子。憑借其獨特的結構特征和新穎的作用靶點，Mandimycin 展現出巨大的開發潛力，有望成為應對臨床耐藥真菌感染的新一代抗生素。然而，鑒于其靶向磷脂的機制可能帶來的潛在副作用，下一階段，研究團隊將深入探究其毒理機制，并全面評估其臨床安全性與有效性。
本研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金和中國藥科大學人才啟動經費等項目的支持。王宗強教授于2022年作為中國藥科大學興藥領軍人才引進我校，現任我校多靶標天然藥物全國重點實驗室教授、博士生導師、南京市抗感染微生物藥物合成生物學創制工程研究中心主任，入選國家級青年人才計劃（A類），江蘇省特聘教授。課題組長期致力于原創抗感染微生物藥物發現與成藥性研究，通過開發不依賴于活性篩選的技術手段，綜合運用合成生物學、天然產物化學、多肽化學等技術，從微生物（宏）基因組中挖掘具有抗感染活性的天然產物，探索復雜天然產物的生物合成規律，發掘微生物來源的藥物。近五年，王宗強教授以第一作者或通訊作者在Nature, Science, Nat Comm等期刊發表多篇論文，主導研發的兩種抗生素候選藥物已進入臨床前研究。
微生物基因組介導的靶向磷脂分子Mandimycin的發現
（供稿單位：多靶標天然藥物全國重點實驗室，撰寫人：劉楠，審稿人：劉帆）