近日，我校生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院錢(qián)民先/王中原團(tuán)隊(duì)在國(guó)際一流期刊Nature Metabolism（IF 18.9）發(fā)表了題為The hepatic clock synergizes with HIF-1α to regulate nucleotide availability during liver damage repair的研究論文。我校錢(qián)民先、王中原、深圳大學(xué)劉寶華教授為共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為第一通訊單位。我校2021級(jí)博士生彭琳媛、2023級(jí)博士生向思靚為文本共同第一作者，中國(guó)藥科大學(xué)為第一單位。
生物節(jié)律鐘控制細(xì)胞內(nèi)包括細(xì)胞周期、DNA修復(fù)、能量代謝等重要生命進(jìn)程，與衰老關(guān)系密切。在機(jī)體應(yīng)對(duì)組織損傷和修復(fù)時(shí)，核苷酸含量的適應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。這項(xiàng)研究揭示了肝臟內(nèi)部生物鐘控制著磷酸戊糖途徑（Pentose Phosphate Pathway, PPP）的節(jié)律性波動(dòng)，并通過(guò)調(diào)整PPP活性以滿(mǎn)足肝損傷修復(fù)過(guò)程中對(duì)核苷酸從頭合成的需求。采用代謝組、代謝流和類(lèi)器官等實(shí)驗(yàn)分析，證實(shí)了磷酸戊糖途徑（PPP），而非糖酵解（glycolysis），是肝臟再生所必需。有趣的是，間歇性禁食后再進(jìn)行肝切，肝細(xì)胞內(nèi)G6PD表達(dá)顯著性提升肝臟的再生能力顯著增強(qiáng)，這提示術(shù)前間歇性禁食可能有助于肝腫瘤病人肝切除術(shù)后的肝臟恢復(fù)。
鑒于PPP代謝產(chǎn)物NADPH和5-磷酸核糖分別是抗氧化劑和核苷酸合成的重要原料，全身性BMAL1敲除小鼠表現(xiàn)基因組不穩(wěn)定性和過(guò)早衰老癥狀。研究表明核苷酸含量失調(diào)導(dǎo)致BMAL1敲除小鼠肝臟再生障礙、DNA損傷累積和細(xì)胞衰老。未能修復(fù)的DNA激活了胞內(nèi)cGAS-STING信號(hào)通路，誘發(fā)了衰老相關(guān)分泌表型和炎癥浸潤(rùn)。這項(xiàng)研究凸顯了生物節(jié)律鐘在促進(jìn)組織再生以及緩解與衰老相關(guān)的慢性疾病中的關(guān)鍵作用，為對(duì)抗年齡相關(guān)疾病提供新的靶標(biāo)和治療策略。
團(tuán)隊(duì)聚焦衰老及老年相關(guān)慢性疾病的機(jī)制研究，并探索靶向清除衰老細(xì)胞的疾病干預(yù)策略。自2021年加入中國(guó)藥科大學(xué)以來(lái)，研究成果在Nature Metabolism (2025), Cell Reports（2024a, 2024b）、Redox Biology（2024）等學(xué)科頂尖及以上期刊發(fā)表，為年齡相關(guān)慢性疾病提供干預(yù)新靶點(diǎn)和防治新思路。
該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目（No. 82022025）、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFC2303200, 2023YFA1801900），國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No. 91949124，82271602，32071259），江蘇省雙創(chuàng)團(tuán)隊(duì)（2023）和多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助項(xiàng)目（SKLNMZZ2024JS39）等的支持。
生物節(jié)律鐘影響肝臟再生和衰老的機(jī)制示意圖
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01184-8
https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103419
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114662
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114003
（供稿單位：生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，撰寫(xiě)人：姚嘉儀，審稿人：劉帆）