近日，我校理學(xué)院張曉進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.1）上發(fā)表了題為“A small-molecule inhibitor of factor inhibiting HIF binding to a tyrosine-flip pocket for the treatment of obesity”的最新研究成果，并被選為封底文章亮點(diǎn)報道。中國藥科大學(xué)張曉進(jìn)教授和牛津大學(xué)化學(xué)系Christopher J. Schofield教授為本文的通訊作者，2024屆博士畢業(yè)生、博士后伍悅為本文的第一作者，中國藥科大學(xué)為本文第一通訊單位。

肥胖已成為全球日益嚴(yán)重的健康問題。盡管GLP-1受體激動劑在治療肥胖方面顯示出顯著療效，但其仍存在抑制食欲、停藥后反彈及肌肉流失等問題。因此，針對這一復(fù)雜病癥，亟需開發(fā)新的治療手段。細(xì)胞氧感受器——缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）抑制因子（factor inhibiting HIF, FIH）為JmjC家族的Fe(II)/2OG依賴的雙加氧酶，可催化HIF-α等底物蛋白特定天冬酰胺殘基的羥基化，負(fù)調(diào)控HIF的轉(zhuǎn)錄活性。研究表明，F(xiàn)IH對細(xì)胞能量代謝和脂質(zhì)代謝具有重要調(diào)控作用，F(xiàn)IH基因敲除可抵御高脂飲食所致的肥胖和脂肪肝。然而，由于FIH的2OG結(jié)合口袋相對狹窄，F(xiàn)IH小分子抑制劑的開發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)。

張曉進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)通過SPE-MS法篩選獲得新型FIH抑制劑，采用結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了配體結(jié)合誘導(dǎo)的Tyr102側(cè)鏈構(gòu)象翻轉(zhuǎn)而形成的全新口袋（Tyr102-flip pocket），為選擇性FIH抑制劑的開發(fā)奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究人員通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得了體內(nèi)有效的選擇性FIH小分子抑制劑ZG-2291，其可誘導(dǎo)Tyr102構(gòu)象翻轉(zhuǎn)并同時占據(jù)2OG口袋及Tyr102-flip口袋，該獨(dú)特作用模式使ZG-2291展現(xiàn)出FIH高抑制活性及對其他Fe(II)/2OG加氧酶的選擇性。ZG-2291可通過抑制FIH，特異性激活HIF下游EGLN3基因，并激活PPARα/γ - PCG-1α通路，上調(diào)UCP1等肥胖及脂代謝相關(guān)基因表達(dá)，顯著減輕ob/ob小鼠體重，且不影響飲食攝入，同時對相關(guān)代謝紊亂也表現(xiàn)出顯著改善作用。此外，張曉進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)還圍繞ZG-2291開展了進(jìn)一步成藥性結(jié)構(gòu)優(yōu)化和全面的臨床前研究，成功獲得FIH抑制劑臨床前候選化合物（PCC）。該候選化合物在10 mpk口服劑量下表現(xiàn)出與上市藥物司美格魯肽相當(dāng)?shù)目狗逝炙幮б约芭c瑞司美替羅（Resmetirom）相當(dāng)?shù)目筃AFLD/NASH藥效，且具有良好藥動學(xué)性質(zhì)及安全性，為肥胖、NAFLD/NASH等脂肪代謝性疾病的治療提供潛在新靶標(biāo)候選藥物分子。

圖：FIH小分子抑制劑ZG-2291的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其與靶標(biāo)的結(jié)合模式

該研究工作得到國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、江蘇省杰出青年基金、中國藥科大學(xué)興藥學(xué)者計(jì)劃、江蘇省藥物分子設(shè)計(jì)與成藥性優(yōu)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等資助。

 文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202410438

（供稿單位：理學(xué)院，撰寫人：曾含清，審稿人：劉帆）