近日，我校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院徐澍特聘研究員團(tuán)隊(duì)與司馬健教授/徐翀副研究員團(tuán)隊(duì)、趙靈之教授/彭娟娟教授團(tuán)隊(duì)合作，在“新型基因編輯工具及藥物研發(fā)”方向取得研究進(jìn)展，成果已發(fā)表于期刊Genome Biology和Biomaterials。
阿爾茨海默病（AD）是發(fā)病率最高的神經(jīng)退行性疾病，生物技術(shù)藥物為其治療帶來(lái)了希望。敲減淀粉樣前體蛋白APP突變基因，可減少腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。然而，由于野生/突變型基因僅差異1-2個(gè)堿基，特異性不高的RNAi技術(shù)，會(huì)誤傷野生型APP，影響神經(jīng)細(xì)胞正常功能。
徐澍團(tuán)隊(duì)著手構(gòu)建了一種新型RNA編輯工具TaqTth-hpRNA，由向?qū)?/span>RNA探針（hpRNA）引導(dǎo)重組FEN1類功能蛋白（TaqTth，832aa），在靶標(biāo)RNA上進(jìn)行高特異性識(shí)別切割，無(wú)PFS固定堿基搭配模式要求。由于尺寸緊湊，AAV裝載后仍有充足空間，司馬健/徐翀團(tuán)隊(duì)提出在破壞“致病基因”APP的基礎(chǔ)上，可追加過(guò)表達(dá)一種“抗病基因”APOE2，用單一AAV裝載遞送，雙管齊下，組合治療AD。實(shí)驗(yàn)證明治療后的5×FAD小鼠的β淀粉樣蛋白水平顯著降低，行為學(xué)指標(biāo)、病理學(xué)指標(biāo)均有明顯改善。
該研究以“TaqTth-hpRNA: a novel compact RNA-targeting tool for specific silencing of pathogenic mRNA”為題，發(fā)表在Genome Biology上，中國(guó)藥科大學(xué)興藥副研究員徐翀、博士生曹吉婭諾、碩士畢業(yè)生強(qiáng)煥然對(duì)本文做出了主要貢獻(xiàn)。
示意圖（全文鏈接如下：https://doi.org/10.1186/s13059-024-03326-3）
肝纖維化是一系列終末期肝臟疾病的前奏，目前臨床上沒(méi)有針對(duì)肝纖維化的一線藥物。徐澍團(tuán)隊(duì)著手構(gòu)建了一種新型RNA編輯工具HpSGN，由向?qū)?/span>DNA探針（hpDNA）引導(dǎo)瓣?duì)詈怂醿?nèi)切酶-1（Flap endonuclease 1，FEN1，330aa），在靶標(biāo)RNA上進(jìn)行高特異性識(shí)別和高效切割，對(duì)靶標(biāo)無(wú)PFS固定堿基搭配模式要求，具有緊湊尺寸。趙靈之/彭娟娟團(tuán)隊(duì)通過(guò)自組裝構(gòu)建了氧化硅交聯(lián)的聚合物膠束（SCLMs），在其表面修飾肝星狀細(xì)胞靶向肽，從而抑制其活化，阻止膠原生成。
團(tuán)隊(duì)基于HpSGN技術(shù)和SCLMs載體，成功利用基因/化學(xué)藥物的聯(lián)合治療逆轉(zhuǎn)肝纖維化。載體表面修飾連接FEN1核酸酶和hpDNA探針，特異性切割TIMP1基因的mRNA，使TIMP-1蛋白表達(dá)降低以促進(jìn)ECM降解，核糖核蛋白復(fù)合物無(wú)需在體表達(dá)，起效更快，且不會(huì)重組入基因組；同時(shí)載體內(nèi)核包載疏水性藥物羅格列酮，使肝星狀細(xì)胞失活，雙管齊下，通過(guò)促進(jìn)膠原降解和抑制膠原生成的雙向調(diào)控作用成功逆轉(zhuǎn)小鼠肝纖維化，逆轉(zhuǎn)效率高達(dá)90%，有望解決肝纖維化的臨床用藥匱乏的現(xiàn)狀。
該研究以“Reversal of hepatic fibrosis by the co-delivery of drug and ribonucleoprotein-based genome editor”為題發(fā)表在Biomaterials上，中國(guó)藥科大學(xué)碩士畢業(yè)生顧家玉、博士畢業(yè)生田坤對(duì)本文做出了主要貢獻(xiàn)。
示意圖（全文鏈接如下：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2023.122133）
目前徐澍研究員團(tuán)隊(duì)聚焦于開(kāi)發(fā)多元化、全方位的新型基因編輯技術(shù)，并與優(yōu)秀的合作伙伴一起，攻關(guān)遞送、藥效、藥理學(xué)等難題，針對(duì)肝、肺和腦等器官疾病研發(fā)新型基因靶向藥物，相關(guān)研究成果已獲授權(quán)專利3項(xiàng)。
（供稿單位：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院 撰稿人：仲憶雯，審稿人：沈玲玲、鄭詩(shī)翌）