近日，多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室范文培教授團(tuán)隊(duì)在共識(shí)權(quán)威期刊Journal of the American Chemical Society上發(fā)表了題為“Hybrid Membrane-Camouflaged Biomimetic Immunomodulatory Nanoturrets with Sequential Multidrug Release for Potentiating T Cell-Mediated Anticancer Immunity”的最新研究成果。我校2021級(jí)碩士研究生姚文靜和劉偉偉為論文的共同第一作者，范文培教授等為共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為論文第一通訊單位。

抗壞血酸（AA）是一種水溶性維生素，具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能。新興的腫瘤免疫學(xué)揭示了AA在T細(xì)胞依賴(lài)性免疫反應(yīng)中的調(diào)節(jié)作用。然而，免疫“冷”腫瘤的存在嚴(yán)重影響其免疫治療結(jié)果，限制了AA在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展。

因此，范文培教授團(tuán)隊(duì)等以化療誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）作為引子，輔以一系列連鎖免疫反應(yīng)“點(diǎn)燃”免疫“冷”腫瘤，進(jìn)而增強(qiáng)AA介導(dǎo)的免疫療法。本研究精心構(gòu)建了一種生物可降解的仿生納米炮塔BMMZA@ERm，用于化療輔助抗壞血酸介導(dǎo)的免疫療法（CAMIT）。簡(jiǎn)而言之，ICD誘導(dǎo)劑硼替佐米（BTZ）首先被載入鎂摻雜介孔二氧化硅納米粒的孔道中（BTZ@MMS，BMM）；然后利用載有AA的沸石咪唑框架-8（ZIF-8）包覆BMM，得到BMM@ZIF-AA（BMMZA）；最后采用紅細(xì)胞與大腸桿菌（E. coli）外膜囊泡（OMV）的雜交膜ERm對(duì)BMMZA表面進(jìn)行偽裝修飾（BMMZA@ERm），旨在延長(zhǎng)其血液循環(huán)時(shí)間并且重編程腫瘤免疫微環(huán)境。BMMZA@ERm到達(dá)酸性腫瘤微環(huán)境后，其ZIF-8外殼和MMS內(nèi)核會(huì)逐步降解，實(shí)現(xiàn)AA和BTZ的腫瘤選擇性序貫釋放。在腫瘤內(nèi)部，BTZ可以產(chǎn)生強(qiáng)大的ICD效應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)抗原呈遞與適應(yīng)性免疫反應(yīng)激活。此外，包覆的OMV以及釋放的Mg2+能進(jìn)一步增加T細(xì)胞的激活與浸潤(rùn)，從而大幅增強(qiáng)ICD相關(guān)的免疫原性，將免疫學(xué)上的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤。腫瘤微環(huán)境中被喚醒的T淋巴細(xì)胞大軍就像一顆炮彈，最終被AA點(diǎn)燃，表現(xiàn)出強(qiáng)大的細(xì)胞毒性，從而顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移（如圖）。本研究為高效激活T細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境、增強(qiáng)AA介導(dǎo)的免疫協(xié)同療法提供了新思路和新方法。

該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)藥科大學(xué)“雙一流”交叉研究創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)等項(xiàng)目資助。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c04840

基于BMMZA@ERm的“CAMIT”策略的機(jī)制示意圖

（供稿單位：多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，撰寫(xiě)人：孫明皓，審稿人：沈玲玲）