近日，陳依軍/楊勇/張燦/王淑珍課題組合作分別在國際學術期刊eLife（中科院一區，Top期刊）和Journal of Nanobiotechnology（中科院一區，Top期刊）發表費城染色體陽性（Ph+）白血病靶標發現和基因治療的研究成果，中國藥科大學為論文第一單位。

Ph+白血病是致死率較高的血液系統惡性腫瘤，由表達BCR-ABL融合蛋白所導致，從抑制其酪氨酸蛋白激酶活性角度誕生了首個分子靶向藥物伊馬替尼。雖然已上市的數個酪氨酸激酶抑制劑能夠顯著改善Ph+白血病患者的預后，有效延長患者生存期，但復發、易產生耐藥、病人不耐受等仍然是亟需解決的臨床問題，迫切需要新的治療策略。針對這些問題，從BCR-ABL蛋白穩定性的調控機制出發，發現骨架蛋白RAPSYN通過其NEDD8 E3連接酶功能介導了BCR-ABL蛋白的neddylation翻譯后修飾，這種修飾在該癌蛋白表面形成了一層屏障，阻止了c-CBL E3連接酶介導的泛素化蛋白降解，增強了BCR-ABL蛋白的穩定性及其半衰期，從而促進疾病的發生與進展。研究成果以“RAPSYN-Mediated Neddylation of BCR-ABL Alternatively Determines the Fate of Philadelphia Chromosome-positive Leukemia”為題發表，博士畢業生趙夢亞、戴蓓英副研究員、博士生李曉東和博士生張藝新為本文共同第一作者，陳依軍教授、楊勇教授和王淑珍副教授為本文共同通訊作者。

論文鏈接：https://elifesciences.org/reviewed-preprints/88375

接著，針對RAPSYN這一新穎靶標，將單鏈抗體片段anti-CD79B-scFv與納米脂質顆粒表面偶聯，再包埋遞送siRAPSYN，特異性沉默RAPSYN基因，抑制BCR-ABL蛋白的Neddylation修飾，實現BCR-ABL的有效降解，從而發揮抑制Ph+白血病發生發展的作用，大幅延長了白血病模型動物的生存期。特別是，通過應用CD79B單鏈抗體片段，實現了血液循環系統中選擇性靶向結合髓系白血病細胞，切實提高了廣泛存在于各種組織的RAPSYN這一靶標的成藥性。研究成果以“Targeted Degradation of Oncogenic BCR-ABL by Silencing the Gene of NEDD8 E3 Ligase RAPSYN”為題發表，博士生孫延紫為本文第一作者，陳依軍教授、張燦教授和鞠曹云副研究員為本文共同通訊作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02505-5

上述研究不僅闡明了RAPSYN與BCR-ABL的neddylation修飾以及Ph+白血病發生發展的密切關系，而且為TKI耐藥Ph+白血病的治療提供了基因治療新策略。

以上工作得到了國家重點研發計劃項目（2018YFA0902000）、國家自然科學基金項目（81872924、82002971）、多靶標天然藥物全國重點實驗室項目（SKLNMZZ202201）、中國藥科大學“雙一流高校”項目（CPU2022QZ014）的資助。

圖1. RAPSYN介導的neddylation修飾與BCR-ABL蛋白穩定性的關系

圖2. 基于RAPSYN為靶標的Ph+白血病基因治療新策略

（供稿單位：生命科學與技術學院，撰寫人：倪漢，審稿人：沈玲玲）